バリキサ。 バリキサ錠450mg

バリキサ錠450mgの効果・用法・副作用

バリキサ

人により副作用の発生傾向は異なります。 記載されている副作用が必ず発生するものではありません。 また、全ての副作用が明らかになっているわけではありません。 主な副作用 上腹部痛、発疹、下痢、悪心、嘔吐、発熱、咳嗽、副鼻腔炎、浮腫、そう痒、AST上昇 起こる可能性のある重大な副作用 白血球減少、感染症、汎血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少、骨髄抑制、再生不良性貧血、重篤な出血、消化管出血、膵炎、痙攣、精神病性障害、幻覚、錯乱、激越、敗血症、骨髄障害、免疫系障害、腎不全、深在性血栓性静脈炎、昏睡 上記以外の副作用 ALT上昇、Al-P上昇、LDH上昇、肝機能障害、黄疸、CK上昇、CPK上昇、糖尿病、倦怠感、低蛋白血症、網膜炎、口腔カンジダ症、腹痛、疲労、頭痛、皮膚炎、鼻咽頭炎、不眠症、網膜剥離、静脈炎、精神病、低色素性貧血、好酸球増多、白血球増加症、リンパ節症、lymphadenopathy、脾腫、悪寒、無力症、脱水、悪液質、下肢浮腫、疼痛、粘膜障害、胸痛、腹水、腹部腫脹、不整脈、高血圧、低血圧、片頭痛、頻脈、血管拡張、湿性咳嗽、上気道感染、呼吸困難、肺炎、気管支炎、ニューモシスティスカリニ肺炎、胸水、副鼻腔うっ血、過敏症、光線過敏性反応、蕁麻疹、アフタ性口内炎、潰瘍性口内炎、嚥下障害、舌障害、食道炎、食欲不振、食欲減退、おくび、消化不良、口渇、胃炎、胃腸障害、腹部膨満、鼓腸放屁、便秘、便失禁、眩暈、神経障害、異夢、傾眠、鎮静、思考異常、異常感覚、健忘症、緊張亢進、歩行異常、不安、多幸症、情緒不安、運動失調、運動過多、振戦、譫妄、性欲減退、ミオクロヌス、躁病反応、うつ病、神経質、寝汗、脱毛、皮膚乾燥、斑状丘疹、ざ瘡、発汗、剥脱性皮膚炎、頻尿、尿路感染、血尿、肝炎、胆管炎、関節痛、両下肢痙直、筋肉痛、筋無力症、背痛、骨痛、弱視、失明、眼痛、結膜炎、緑内障、霧視、眼出血、視覚障害、硝子体混濁、味覚倒錯、耳痛、耳鳴、難聴、体重減少、インポテンス、高血糖、低血糖、乳房痛、低カルシウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、血中マグネシウム減少、蜂巣炎 バリキサ錠450mgの用法・用量• 1.サイトメガロウイルス感染症の場合:1).初期治療:バルガンシクロビルとして1回900mgを1日2回、食後に経口投与する• 2).維持治療:バルガンシクロビルとして1回900mgを1日1回、食後に経口投与する• 2.臓器移植(造血幹細胞移植を除く)におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制の場合:1).バルガンシクロビルとして1回900mgを1日1回、食後に経口投与する• 2).小児にはバルガンシクロビルとして次式により算出した投与量を1日1回、食後に経口投与する• 但し、1日用量として900mgを超えない• 推定糸球体濾過量が150より高値の場合は150を用いる• 73㎡) バリキサ錠450mgの使用上の注意 病気や症状に応じた注意喚起• 以下の病気・症状がみられる方は、• 過敏症• 著しい骨髄抑制• 肝障害• 思考異常• 腎障害• 精神病• 白血球減少• 薬剤による神経毒性• 薬剤による精神病反応• 免疫抑制剤投与中• 消化管障害• 腎機能低下• 腎機能障害 患者の属性に応じた注意喚起• 以下にあてはまる方は、• 妊婦・産婦• 幼児・小児• 高齢者 年齢や性別に応じた注意喚起• 以下にあてはまる方は、有益性が危険性を上回る場合にのみ、服用・利用して下さい。 小児 0歳〜14歳• 以下にあてはまる方は、服用・利用の際に慎重な判断が必要です。 高齢者 65歳〜• 小児 0歳〜14歳• 以下にあてはまる方は、服用・利用の際、十分に注意して下さい。 小児のサイトメガロウイルス感染症の発症抑制 0歳〜14歳• 以下にあてはまる方は、服用・利用に際する指示があります。 高齢者 65歳〜•

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本剤及び本剤の活性代謝物であるガンシクロビルの投与により、重篤な白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少、汎血球減少、再生不良性貧血及び骨髄抑制があらわれるので、頻回に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。 本剤の活性代謝物であるガンシクロビルを用いた動物実験において、一時的又は不可逆的な精子形成機能障害を起こすこと及び妊孕性低下が報告されていること、また、ヒトにおいて精子形成機能障害を起こすおそれがあることを患者に説明し慎重に投与すること〔「重要な基本的注意」の項8)参照〕。 本剤の活性代謝物であるガンシクロビルを用いた動物実験において、催奇形性、遺伝毒性及び発がん性のあることが報告されているので、本剤も同様の作用があると考えられることを患者に説明し慎重に投与すること〔「重要な基本的注意」の項8)参照〕。 禁忌 次の患者には投与しないこと 過量投与にならないよう定められた投与量を投与すること(「過量投与」の項参照)。 本剤は食後に投与すること。 外国において、本剤を食後に投与した場合、ガンシクロビルの平均AUC0-24hが約30%、平均Cmaxが約14%上昇したとの報告がある。 腎障害のある患者、腎機能の低下している患者では、消失半減期が延長されるので、血清クレアチニン及びクレアチニンクリアランスに注意し、本剤の投与量を調整すること。 参考までに成人における外国での標準的な本剤の減量の目安を下表に示す。 〕 腎障害のある患者〔ガンシクロビルの血中半減期の延長とクリアランスの低下の報告がある。 〕 肝障害のある患者〔肝機能障害を悪化させるおそれがある。 〕 精神病、思考異常の既往歴のある患者、薬剤による精神病反応又は神経毒性を呈したことのある患者〔精神神経系障害を悪化させるおそれがある。 〕 高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕 小児等〔「小児等への投与]の項参照〕 重要な基本的注意 本剤の投与による重篤な副作用が報告されていること及び本剤がサイトメガロウイルス感染症を完治させる薬剤でないことを念頭におき、本剤の使用にあたっては患者の精神面も含めて治療の要否を慎重に考えること。 また、重大な副作用が発現するおそれのあること及びその内容を患者によく説明し同意を得た後投与すること。 本剤は、吸収後、速やかに活性代謝物のガンシクロビルに変換される。 本剤を投与する場合には、ガンシクロビル点滴静注製剤よりもAUCが高くなることがあるので、ガンシクロビル点滴静注製剤から本剤に変更する場合は、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること(「薬物動態」の項参照)。 本剤の投与中は、血球数、血小板数等の血液学的検査を行うこと。 投与中に重篤な白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少を伴う場合には、造血促進因子を投与するか又は本剤の投与を中止すること。 本剤の活性代謝物であるガンシクロビルの投与により腎不全が発現することが報告されているので、血清クレアチニン及びクレアチニンクリアランスを慎重に観察すること。 本剤及び本剤の活性代謝物であるガンシクロビルの投与により痙攣、鎮静、めまい、運動失調、錯乱が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転、危険を伴う機械の操作等に従事させないこと。 消化管障害等が合併した患者に本剤を投与する際には、吸収が低下するおそれがあるため、本剤の使用の適否については十分検討すること。 本剤の活性代謝物であるガンシクロビルを用いた動物実験において、催奇形性及び遺伝毒性があることが報告されているので、妊娠の可能性のある女性は投与期間中、男性は投与期間中及び投与後90日間は有効な避妊を行わせること。 相互作用 ジドブジン 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、ジドブジンのAUCが17%増加したとの報告がある。 また、併用により有意ではないがガンシクロビルの血漿中濃度の低下傾向がみられたとの報告がある。 ガンシクロビル及びジドブジンはいずれも好中球減少、貧血の原因となる可能性があるので、併用する場合は本剤又はジドブジンを減量すること。 相加的に本剤及び併用薬剤の双方の作用を増強させる。 併用により、本剤の活性代謝物のガンシクロビルの血漿中濃度が臨床的に有意に増加したとの報告はないが、併用する場合はジダノシンの毒性を注意深く観察すること。 生物学的利用率の増加もしくは代謝の遅延が考えられる。 イミペネム・シラスタチンナトリウム 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、痙攣が報告されている。 作用機序不明 骨髄抑制作用のある薬剤及び腎機能障害作用のある薬剤(ジアフェニルスルホン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、ドキソルビシン塩酸塩、ヒドロキシカルバミド、フルシトシン、アムホテリシンB、ペンタミジンイセチオン酸塩、核酸誘導体等) 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、毒性が増強するおそれがある。 相加的に本剤及び併用薬剤の双方の作用を増強させることが考えられる。 ザルシタビン 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、ガンシクロビルのAUCが13%増加したが、他の薬物動態パラメータに変化はみられなかったとの報告がある。 また、併用により、ザルシタビンの血漿中消失速度が僅かに減少したものの、臨床的に重要な変化でないと考えられる。 作用機序不明 スルファメトキサゾール・トリメトプリム 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとトリメトプリムの併用により、ガンシクロビルの腎クリアランスが16%低下し、血漿中消失半減期が15%延長したとの報告がある。 しかし、ガンシクロビルのAUC及びCmaxに影響はなく臨床的に有意な変化とは考えられなかった。 また、トリメトプリムのCminが12%上昇したとの報告がある。 作用機序不明 シクロスポリン 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、シクロスポリンの薬物動態に影響を与えたとの報告はないが、血清クレアチニン濃度が上昇するとの報告がある。 作用機序不明 プロベネシド 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、ガンシクロビルの腎クリアランスが20%低下し、その結果、曝露量が40%上昇したとの報告がある。 腎尿細管での分泌が競合する。 ミコフェノール酸 モフェチル 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、ガンシクロビル及びミコフェノール酸 モフェチルの代謝物であるグルクロン酸抱合体の血漿中濃度が上昇するおそれがあるが、ミコフェノール酸 モフェチルの活性代謝物の薬物動態に実質的な変化はないと考えられる。 腎機能障害患者に、ミコフェノール酸 モフェチルと本剤(腎機能障害患者への推奨量)を併用する場合は、患者の症状に注意し慎重に投与すること。 腎尿細管での分泌が競合する。 副作用 国内で実施された移植後サイトメガロウイルス感染及び感染症患者を対象とした臨床試験において、初期治療期間(900mgを1日2回投与)における副作用は、38例中、肝機能異常3例(7. 9%)、白血球数減少2例(5. 3%)、汎血球減少症2例(5. 3%)、倦怠感2例(5. 3%)、上腹部痛、胃不快感、肺真菌症、好中球数減少、低蛋白血症、発疹各1例(2. 6%)であった(効能追加時)。 外国で実施された後天性免疫不全に伴うサイトメガロウイルス網膜炎患者を対象とした2つの臨床試験で、370例中に初期治療(900mgを1日2回投与)及び維持治療(900mgを1日1回)として本剤が投与された。 370例中65%に本剤が9ヵ月以上投与された(最長投与期間:30ヵ月)。 主な有害事象は下痢(38%)、悪心(25%)、嘔吐(20%)、口腔カンジダ症(20%)、腹痛(13%)、発熱(26%)、疲労(20%)、頭痛(18%)、好中球減少(24%)、貧血(22%)、皮膚炎(18%)、咳嗽(16%)、鼻咽頭炎(10%)、不眠症(14%)、網膜剥離(13%)、副鼻腔炎(10%)等であった(承認時)。 <使用成績調査> 後天性免疫不全症候群に伴うサイトメガロウイルス感染症患者を対象とした使用成績調査において211例中47例(22. 3%)に副作用が認められた。 主な副作用は白血球減少10例(4. 7%)、汎血球減少症8例(3. 8%)、貧血6例(2. 8%)等であった(再審査終了時)。 臓器移植におけるサイトメガロウイルス感染症患者を対象とした使用成績調査において、680例(固形臓器移植325例、造血幹細胞移植355例)中158例(23. 2%)に副作用が認められた(固形臓器移植49例(15. 1%)、造血幹細胞移植109例(30. 7%))。 主な副作用は白血球減少74例(10. 9%)、血小板減少40例(5. 9%)等であった(再審査終了時)。 重大な副作用及び副作用用語 (注) 次のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分行い、異常が認められた場合は、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 白血球減少(6. 6%)、骨髄抑制、汎血球減少、再生不良性貧血、好中球減少、貧血、血小板減少(いずれも5%未満) 血小板減少に伴う重篤な出血(消化管出血を含む)(5%未満) 腎不全(頻度不明) 膵炎(5%未満) 深在性血栓性静脈炎(頻度不明) 痙攣、精神病性障害、幻覚、錯乱、激越(いずれも5%未満)、昏睡(頻度不明) 敗血症等の骨髄障害及び免疫系障害に関連する感染症(5%未満) 注)頻度不明とした副作用は本剤の外国の安全性情報或いはガンシクロビル点滴静注製剤の国内の安全性情報に基づく その他の副作用 (注) 5%未満 頻度不明 血液 低色素性貧血、好酸球増多、白血球増加症、リンパ節症(lymphadenopathy)、脾腫 全身症状 発熱(0. 1%)、浮腫(0. 1%) 悪寒、疲労、無力症、倦怠感、脱水、悪液質、下肢浮腫、疼痛、粘膜障害、胸痛、腹水、腹部腫脹 循環器 不整脈、高血圧、低血圧、片頭痛、静脈炎、頻脈、血管拡張 呼吸器 咳嗽(0. 2%) 湿性咳嗽、鼻咽頭炎、上気道感染、呼吸困難、肺炎、気管支炎、ニューモシスティスカリニ肺炎、胸水、副鼻腔うっ血 過敏症 発疹(0. 6%)、そう痒(0. 2%) 光線過敏性反応、蕁麻疹 消化器 下痢(0. 3%)、悪心(0. 2%)、嘔吐(0. 1%)、上腹部痛(0. 1%) 腹痛、口腔カンジダ症、アフタ性口内炎、潰瘍性口内炎、嚥下障害、舌障害、食道炎、食欲不振、食欲減退、おくび、消化不良、口渇、胃炎、胃腸障害、腹部膨満、鼓腸放屁、便秘、便失禁 精神神経系 頭痛、不眠症、眩暈、神経障害、異夢、傾眠、鎮静、思考異常、異常感覚、健忘症、緊張亢進、歩行異常、不安、多幸症、情緒不安、運動失調、運動過多、振戦、せん妄、性欲減退、ミオクロヌス、躁病反応、うつ病、神経質、精神病 皮膚 皮膚炎、寝汗、脱毛、皮膚乾燥、斑状丘疹、ざ瘡、発汗、剥脱性皮膚炎 腎臓 頻尿、尿路感染、血尿 肝臓 AST(GOT)上昇・ALT(GPT)上昇・Al-P上昇・LDH上昇等の肝機能障害(2. 1%)、黄疸(0. 1%) 肝炎、胆管炎 筋・骨格系 CK(CPK)上昇(0. 1%) 関節痛、両下肢痙直、筋肉痛、筋無力症、背痛、骨痛 感覚器 副鼻腔炎(0. 1%) 弱視、網膜剥離、網膜炎、失明、眼痛、結膜炎、緑内障、霧視、眼出血、視覚障害、硝子体混濁、味覚倒錯、耳痛、耳鳴、難聴 その他 糖尿病(0. 0981 19. 0717 6. 臓器移植患者における成績 移植(造血幹細胞、肝、腎移植)後サイトメガロウイルス感染及び感染症患者に1日1回、バルガンシクロビルを反復経口投与した時の血漿中バルガンシクロビルはほとんど検出されず、速やかに活性代謝物であるガンシクロビルに代謝された。 バルガンシクロビルを経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのCmaxはガンシクロビルを静脈内投与した時のCmaxより小さかったが、AUC0-24hはガンシクロビル静脈内投与時の1. 6倍であった。 血漿中バルガンシクロビル濃度は低く、そのAUC0-24h及びCmaxは血漿中ガンシクロビルの値のそれぞれ約1%及び約3%であった。 7 26. 52 9. 02 生物学的利用率(%) 59. 76 3. 75 2. 67 腎移植患者を対象に、バリキサドライシロップ5000mg又は同錠450mgをバルガンシクロビルとして900mg、1日1回2日間反復経口投与した時の薬物動態を評価した。 その結果、錠剤に対するドライシロップのガンシクロビルのAUC0-t及びCmaxの最小二乗幾何平均の比[90%信頼区間]は、それぞれ1. 00[0. 96,1. 04]及び0. 95[0. 89,1. 01]であった。 生物学的利用率 HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者及び健康成人にバルガンシクロビル900mgを単回経口投与した時、主な排泄経路は糸球体ろ過及び尿細管分泌による尿中排泄であった。 静脈内投与されたガンシクロビルの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ3. 血漿中には主に活性代謝物ガンシクロビルとして存在し、バルガンシクロビルは僅かに検出されたものの速やかに消失した。 血漿中にはガンシクロビル以外の代謝物は検出されなかった。 14C-ガンシクロビルを単回経口投与した時の尿及び糞中代謝物量はいずれも排泄量の1〜2%程度であった。 クレアチニンクリアランスとガンシクロビルの経口クリアランスとの間に相関が認められ、患者の腎機能に対応する本剤(錠剤)の減量の目安を算出した(【用法・用量】の項参照)。 血液透析により血漿中に存在するガンシクロビルの約50%が除去された。 4 4. 9 10. サイトメガロウイルス網膜炎進行までの平均時間は、初期治療で本剤を投与された群で226日(中央値160日)、初期治療でガンシクロビルを静脈内投与された群で219日(中央値125日)であった。 外国において、最低4週間抗サイトメガロウイルス療法を受けていたHIV陽性患者212例に本剤900mgを1日1回経口投与したオープン試験が実施された。 臓器移植における重篤なサイトメガロウイルス感染症(日本人における成績) 国内において実施された移植後サイトメガロウイルス感染又は感染症患者を対象とした臨床薬理試験の結果、サイトメガロウイルス抗原血症検査の陽性細胞数は本剤投与によって減少した(下表参照)。 CMV抗原陽性細胞数の推移(初期治療期間) 適応疾患 例数 中央値 最小値 最大値 造血幹細胞移植 初期開始時 9 43. 0 14 125 初期8日目 9 2. 0 0 19 初期15日目 1 0. 0 0 0 初期最終評価日 9 1. 0 0 11 腎移植 初期開始時 19 36. 0 1 1978 初期8日目 19 2. 0 0 4116 初期15日目 13 0. 0 0 632 初期最終評価日 19 0. 0 0 260 肝移植 初期開始時 9 31. 0 8 334 初期8日目 9 0. 0 0 11 初期15日目 2 0. 5 0 1 初期最終評価日 9 0. 0 0 7 薬効薬理 ヒトサイトメガロウイルスの標準株(AD169,Towne,Major,BT 1943,Davis)に対するin vitroにおけるガンシクロビルのIC50値は、0. 4〜7. また、臨床分離株(後天性免疫不全症候群、ヒトサイトメガロウイルス単核症及び腎移植患者等からの分離株)に対するin vitroでのガンシクロビルのIC50値は、0. 作用機序 バルガンシクロビルは、ガンシクロビルのL-バリンエステル(pro-drug)であり、経口投与されたのち、腸管及び肝臓のエステラーゼにより速やかにガンシクロビルに変換される。 ガンシクロビルはサイトメガロウイルス感染細胞内においてウイルス由来のプロテインキナーゼ(UL97)にリン酸化されてガンシクロビル一リン酸になり、さらにウイルス感染細胞に存在するプロテインキナーゼにリン酸化されて活性型のガンシクロビル三リン酸になる。 ガンシクロビル三リン酸はウイルスDNAポリメラーゼの基質であるデオキシグアノシン三リン酸(dGTP)の取り込みを競合的に阻害し、ガンシクロビル三リン酸がDNAに取り込まれ、ウイルスDNAの延長を停止又は制限することによってDNA鎖の複製を阻害する。 薬剤耐性 一般名 バルガンシクロビル塩酸塩 一般名(欧名) Valganciclovir Hydrochloride 化学名 2RS -2-[ 2-Amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl methoxy]-3-hydroxypropyl 2S -2-amino-3-methylbutanoate monohydrochloride 分子式 C 14H 22N 6O 5・HCl 分子量 390. 82 性状 白色〜灰白色の粉末である。 水、N,N-ジメチルホルムアミド又はメタノールに溶けやすく、エタノール(99. 5)に溶けにくい。 KEGG DRUG 取扱い上の注意. 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書:バルガンシクロビル塩酸塩(サイトメガロウイルス感染症のリスクのある臓器移植後のサイトメガロウイルス感染予防・発症抑制(成人)). 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書:バルガンシクロビル塩酸塩(サイトメガロウイルス感染症のリスクのある小児(固形臓器)移植後のサイトメガロウイルス感染予防). 田辺三菱製薬(株):バリキサ錠450mg及びバリキサドライシロップ5000mgの生物学的同等性(社内資料). Brown,F. et al. , Clin. Pharmacokinet. , 37 2 , 167-176, 1999. Czock,D. et al. , Clin. Pharmacol. Ther. , 72 2 , 142-150, 2002. Martin,D. et al. , N. Engl. Med. , 346 15 , 1119-1126, 2002. Lalezari,J. et al. , J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. , 30 4 , 392-400, 2002. Cheng,Y. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. , 80, 2767-2770, 1983. Freitas,V. et al. , Antimicrob. Agents. Chemother. , 28 2 , 240-245, 1985. Plotkin,S. et al. , J. Infect. Dis. , 152 4 , 833-834, 1985. Field,A. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. , 80, 4139-4143, 1983. Smith,K. et al. , Antimicrob. Agents Chemother. , 22 1 , 55-61, 1982. Tocci,M. et al. , Antimicrob. Agents Chemother. , 25 2 , 247-252, 1984. Ashton,W. et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , 108 4 , 1716-1721, 1982. Smee,D. et al. , Mol. Cell. Biochem. , 69, 75-81, 1985. Mar,E-C. et al. , J. Virol. , 53 3 , 776-780, 1985. Tatarowicz,W. et al. , J. Infect. Dis. , 166, 904-907, 1992. Smith,I. et al. , J. Infect. Dis. , 176, 69-77, 1997. Erice,A. et al. , J. 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新生児の治療

バリキサ

経口GCVの生体内利用率はわずか6〜9%である。 GCV及びVGCVは、全てのヘルペスウイルスに対して活性を有するが、CMVではウイルスがコードするUL97プロテインキナーゼによって一リン酸化され、ACV同様に細胞の酵素によって二リン酸、三リン酸化され、ウイルスDNAポリメラーゼを競合的に阻害しウイルスDNA複製を阻害する。 GCVの副作用は強く、骨髄抑制(特に好中球減少)の他、動物実験で催奇形性、精子形成の低下、発癌性があることが明らかとなっている。 比較的まれな有害作用としては、発疹、発熱、窒素血症、肝機能障害、悪心、および嘔吐がある。 GCV耐性株に対しても有効である。 造血幹細胞移植において、臍帯血移植におけるHHV6関連脳症の発症頻度が明らかに高率であることから、リスクの高い期間に限ってFOSなどの抗ヘルペス薬の予防投与する、ないしは早期介入が可能となるようなモニタリングを行いFOSのpreemptive投与が検討されている。 腎毒性をはじめ、GCV以上に強い毒性がある。 先天性CMV感染での使用報告は、ほとんどない。 シドフォビル: シドフォビル(CDV)は、長時間作用性のヌクレオチド類似物質で,ヘルペスウイルス科のみならず,アデノウイルス,ヒトパピローマウイルス、ヒトポリオーマウイルスなどのDNAウイルスの複製を阻害する。 CDVは、GCV耐性株に対しても有効である。 CDVは、GCV耐性出現に際してFOSが使用できない場合に有用と考えられているが、我国においては未承認であるため、幅広い適応についての検討はなされていない。 副作用としては、腎障害、好中球減少などがある。 シドフォビルのプロドラッグが現在、臨床試験中となっている。 いずれにしても、既存の抗CMV薬は、細胞中の「おとなしくしている」ウイルスを除去するわけではないため、一過性の封じ込め策である一方、骨髄抑制や腎毒性などの副反応と無縁ではないことを理解して治療にあたることが重要である。 宿主の免疫の状態によって耐性ウイルスの出現率は異なり、心臓移植や腹部の臓器移植(肝臓など)では1. CMVに対するGCVの効き方は、HSVに対するACVの効き方に比べ緩やかであり、時として、即効性が見られないことから耐性株が出現した可能性があると思われがちであるが、こうした症例をこれまでに多数経験してきたが、投与後2週間もすれば次第に効果が明確になる場合に多く、耐性によるものであることは、まずない。 ACVに比してGCV耐性の頻度が低いのは、GCVの一リン酸化に必要なUL97がCMVの増殖に必須であるため、耐性であるが増殖性に影響を与えないような変異は限られているためと考えられる。 CMVは、ウイルス分離に2〜3週程度を要する場合も多く、生物学的方法でGCV耐性か感受性かを決めるのは、相当の手間と時間がかかり、臨床的対応が困難となる。 また、ウイルス分離を業務として実施する施設もない。 このため、耐性変異が知られるUL97及びポリメラーゼ遺伝子の特定の領域を解析するのが簡便かつ現実的である(必要なプライマーなどの条件:Scott et al. , 2004)。 決定した塩基配列を張り付ければ、既知の耐性変異が存在するかを解析できる便利なwebサイト もある。 変異があるが既知置換が報告されておらず生物学的方法による検討が必要な場合には、凍結保存しておいた薬剤投与前の検体及び薬剤投与中の検体からウイルス分離を試み、CPEが見えだした頃合いをみて、多様な濃度のGCV存在下に非感染細胞に感染細胞を接種し、2〜3日後に市販のIE2に対する抗体(Mab810, Millipore)で免疫染色すると感受性であるか大まかに判定できる。 感受性試験にはCMV力価を迅速に決定できるレポーター細胞 Fukui et al. 2008 などを用いて検討する方法も考案されている。 近年、検体の種類(髄液、唾液、血液、尿など)によりウイルス株が薬剤感受性であるか耐性であるかが異なるcompartmentalizationと呼ばれる現象が報告されてきているため、病態を反映すると思われる検体中に耐性株が出現したのかどうかを解析しないと、薬剤感受性試験の臨床的な意義がなくなることがあるので注意を要する。 先天性CMV感染症に対する抗ウイルス薬治療の実際 症候性の先天性CMV感染では、出生時には症状がすでに固定されており、出生後の治療は効果がないと考えられていた。 しかしながら、Kimberlinらが2003年に症候性の先天性CMV感染の新生児を対象とし、無治療とGCV静注6週間を比較したrandomized control trialにて、GCV治療による難聴の改善効果を報告して以来、症候性先天性CMV感染症に対して積極的な治療が行われるようになってきた。 ただし、GCVやVGCVは投与により好中球減少、ホスカルネットは腎機能障害などの副作用が懸念される薬剤であるため、現時点では症候性感染症で、投与のメリットが副作用などのデメリットを上回ると判断された症例に対してのみ、治療が行われているのが現状である。 いずれの薬剤も現状では先天性CMV感染への保険適用はないため、十分なインフォームドコンセントを行い承諾が得られた後に使用する。 以下のプロトコールを参考にする。 厚生労働省研究班で作成した治療プロトコール(小児感染免疫,22,385-9,2010) 【対 象】 症候性先天性CMV感染児で、以下のすべてを満たすこと。 73 m2) (3)VGCVまたはGCVによる治療の実施が困難となるような他の重症疾患を有する場合 注1)「症候性」には ・中枢神経系障害:(1)小頭症、(2)脳の画像異常、(3)脳脊髄液(CSF)検査値異常、(4)脈絡網膜炎、(5)聴力障害、(6)CSFよりCMV-DNAを検出 ・中枢神経系外障害:(1)血小板減少、(2)紫斑、(3)肝腫大、(4)脾腫、(5)子宮内発育遅滞、(6)肝炎 を含む。 ただし、各項目の重症度からみた「症候性」の定義はまだ明確ではなく、例えば「脳の画像異常」についてもどこまでを含むのかについてはコンセンサスが得られていない。 注2)治療開始時点で生後30日以内であることを明示しているが、ここではあくまでも「原則」としており、主治医の判断でこの時期を過ぎても適応可能とした。 どちらの薬剤を選択するかは主治医と家族との話合いで個々に決めて行くが、重症例や消化管障害がある場合では GCVの使用を優先して考える。 注4)VALIXA(バリキサ)錠(バルカンシクロビル塩酸塩製剤)はフィルムコーティングしてあるが、 乳児への投与はこれを砕いて調整することになる(懸濁液として供与することを推奨する)。 注5)バリキサ錠の価格は、1錠 2,942. 90円である。 体重6 kgの児の場合は上記用量で 6週間使用した場合のコストは 54,934円になる。 一方デノシン点滴静注の 500 mgバイアルの価格は 13,718円であり、バイアル内では注射用水で溶解後24時間は安定しているので、1日に 1バイアル使用するとして、6週間使用した場合のコストは 576,156円になる。 【効果判定 および 副作用評価】 1. ウイルス量 測定法:real-time PCR 検体: 1 全血と尿、 2 髄液 測定時期: 1 治療前に最低1回、できれば2回(無治療での変動の有無をみるため)。 その後治療中と治療終了後最低 2週間までの間は、週1回チェック。 できれば治療の継続(追加治療プロトコール参照)の有無に関わらず、投与開始から24週間(6カ月)の時点でもチェックする。 2 治療前に1回施行し、CMV DNAが検出された場合は治療開始後2週間の時点でもう1回、その段階でもCMV DNAが検出されたら治療終了後2週間の時点でもう1回チェックする。 できればCMV DNAの検出の有無に関わらず、そして治療の継続の有無に関わらず投与開始から24週間(6カ月)の時点でもチェックする。 注6)血液採取にあたってヘパリンが混入するとPCRが阻害されるので加えてはならない。 注7)髄液の採取は困難な場合も多いが、その機会があれば、ウイルス量の定量に加えて、圧測定、外観観察、細胞数と分画、蛋白定量、糖定量を行う。 初回の髄液でCMV DNAが検出されなかった場合には、臨床的に中枢神経系病変の増悪が疑われない限りその後の検査は不要である。 ウイルス分離と薬剤感受性試験(または薬剤感受性関連遺伝子配列の解析) 採取時期:治療前。 治療の各クール終了後に再燃が見られたらその都度。 検体:尿、血液 3. VGCV投与後、30分(15-45分)、90分(1-3時間)、6時間(5-7時間)、11時間(10-12時間)の4回採血(血清または血漿として最低0. 2 mL)。 困難であれば、90分(1-3時間)(予想Cmax)と11時間(10-12時間)(次回投与の直前;Cmin)の2回。 聴力検査 実施時期:治療前、治療開始後 6週間、6カ月、1年、2年の 5回実施。 困難であれば、治療前と治療開始後 6カ月の2回実施。 測定法:聴性脳幹反応(ABR) 5. 眼底検査 実施時期:治療前と治療開始後 6カ月の 2回。 ただし治療前に異常が認められた場合には、適宜フォローする。 発達評価 評価時期・方法:通常の乳幼児検診の key months(修正4カ月、7カ月、10カ月、18カ月、3歳半など)に遠城寺式(18か月頃まで)または新版K式発達検査(2歳以降)を行い、DQを算定する。 脳画像評価 評価時期:治療前と治療開始後 6カ月の 2回。 18カ月〜2歳頃にも追跡調査を行うことを推奨する。 評価法:MRI(FLAIRや拡散強調画像も含む)を原則とする。 ただし鎮静等の問題でどうしても実施困難な場合はCTを施行する。 注8)grade 2以上の副反応が出現したら、原則投与中止とする。 この用量で好中球数の上昇が認められなければ投与中止とする1。 注2)追加療法の有効性や安全性は不明であるため、主治医が総合的に適応の判断を下し、保護者へ十分に説明し同意を得られた場合にのみ実施する。 例えば単にウイルス学的なリバウンドだけの場合よりも、臨床的なリバウンドが見られた場合には積極的に適応を考える。 【効果判定 および 副作用評価】 初回治療プロトコールを参照のこと。 CMVは基本的に感染成立後終生にわたって体内に持続し、GCVやVGCVはウイルスの増殖を抑制することはできても、ウイルスを根絶することはできない。 最近、網膜脈絡膜炎を合併した先天性CMV感染児において、6週間のGCVの終了後に再燃し、最終的に6カ月に及ぶ治療によってコントロールできた事例も報告されており、最適の治療期間は定まっていないしおそらく症例毎に異なる可能性がある。 従って、追加治療プロトコールは症例毎に適応の是非を検討すべきものである。 担当 国立感染症研究所 ウイルス第1部・第4室 井上直樹 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 感染病態制御学分野 森内浩幸.

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